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夏盛酶制剂在医药行业中的应用情况 [复制链接]

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离线孟子皓592
 

只看楼主 倒序阅读 使用道具 楼主  发表于: 2016-12-20

酶制剂在医药行业中的应用情况
工业生产的酶产品被称为酶制剂。酶制剂通常分为工业用酶(包括食品与饮料用酶、饲料用酶等)、医药用酶和特殊用酶(如研发试剂等)几大类。据权威部门统计,2010年度医药用酶占世界酶制剂市场份额的20%,相当于当年世界饲料工业用酶市场的4倍多,规模可观。在医药上使用的酶具有种类多、用量少、效率高等特点,下面就医药领域酶制剂及其应用情况作一介绍。
本文主要从以下四个方面说明:(1)用酶进行疾病的诊断。(2)用酶进行疾病的治疗。(3)用酶制造各种药物。(4)常用药用酶主要品种简介。
一、用酶进行疾病的诊断
疾病治疗效果的好坏,在很大程度上决定于诊断的准确性。疾病诊断的方法很多,其中酶学诊断特别引人注目。由于酶具有专一性强、催化效率高、作用条件温和等显著的催化特点,酶学诊断已经发展成为可靠、简便又快捷的诊断方法。
1、根据体内酶活力的变化诊断疾病
一般健康人体内所含有的某些酶的含量是恒定在某一范围内的。当人们患上某些疾病时,则由于组织、细胞受到损伤或者代谢异常而引起体内的某种或某些酶的活力发生相应的变化。故此,可以根据体内某些酶的活力变化情况,而诊断出某些疾病。
通过酶活力变化进行疾病诊断
酶    疾病与酶活力变化
淀粉酶    胰、肾疾病时活力升高;肝病时活力下降
胆碱酯酶    肝病、肝硬化、有机磷中毒、风湿等,活力下降
酸性磷酸酶    前列腺癌、肝炎、红血球病变时,活力升高
碱性磷酸酶    佝偻病、软骨化病、骨瘤、甲状旁腺功能亢进时,活力升高;软骨发育不全等,活力下降
谷丙转氨酶    肝病、心肌梗死等,活力升高
谷草转氨酶    肝病、心肌梗死等,活力升高
γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)    原发性和继发性肝癌,活力增高至200单位以上,阻塞性黄疸、肝硬化、胆道癌等,活力升高
醛缩酶    急性传染性肝炎、心肌梗死,活力显著升高
精氨酰琥珀酸裂解酶    急、慢性肝炎,活力增高
胃蛋白酶    胃癌,活力升高;十二指肠溃疡,活力下降
磷酸葡萄糖变位酶    肝炎、癌症,活力升高
β-葡萄糖醛缩酶    肾癌及膀胱癌,活力升高
碳酸酐酶    坏血病、贫血等,活力升高
乳酸脱氢酶    肝癌、急性肝炎、心肌梗死,活力显著升高;肝硬化,活力正常
端粒酶    癌细胞中含有端粒酶,正常体细胞内没有端粒酶活性
山梨醇脱氢酶(SDH)    急性肝炎,活力明显提高
5-核苷酸酶    阻塞性黄疸、肝癌,活力显著增高
脂肪酶    急性胰腺炎,活力明显增高,胰腺癌、胆管炎、活力升高
肌酸磷酸激酶(CK)    心肌梗死、活力显著升高;肌炎、肌肉创伤,活力升高
α-羟基丁酸脱氢酶    心肌梗死、心肌炎,活力增高
单胺氧化酶(MAO)    肝脏纤维化、糖尿病、甲状腺功能亢进,活力升高
磷酸己糖异构酶    急性肝炎,活力极度升高;心肌梗死、急性肾炎,脑溢血,活力明显升高
鸟氨酸氨基甲酰转移酶    急性肝炎,活力急速增高;肝癌,活力明显升高
乳酸脱氢酶同工酶    心肌梗死、恶性贫血、,LDH1增高;白血病、肌肉萎缩,LDH2增高;白血病、淋巴肉瘤、肺癌、LDH3增高;转移性肝癌、结肠癌、LDH4增高;肝炎、原发性肝癌、脂肪肝、心肌梗死、外伤、骨折,LDH5增高
葡萄糖氧化酶    测定血糖含量,诊断糖尿病
亮氨酸氨肽酶(LAP)    肝癌、阴道癌、阻塞性黄疸,活力明显升高

2、用酶测定体液中某些物质的变化诊断疾病
人体在出现某些疾病时,由于代谢异常或者某些组织器官受到损伤,就会引起体内某些物质的量或者存在部位发生变化。通过测定体液中某些物质的变化,可以快速、准确地对疾病进行诊断。
夏盛酶具有专一性强、催化效率高等特点,可以利用酶来测定体液中某些物质含量的变化,从而诊断某些疾病。
用酶测定物质的量的变化进行疾病诊断
酶    测定的物质    用途
葡萄糖氧化酶    葡萄糖    测定血糖、尿糖,诊断糖尿病
葡萄糖氧化酶+过氧化物酶    葡萄糖    测定血糖、尿糖,诊断糖尿病
尿素酶    尿素    测定血液、尿液中尿素的梁,诊断肝、肾病变
谷氨酰胺酶    谷氨酰胺    测定脑脊液中谷氨酰胺的量,诊断肝昏迷、肝硬化
胆固醇氧化酶    胆固醇    测定胆固醇含量,诊断高血脂等
DNA聚合酶    基因    通过基因扩增、基因测序,诊断基因变异、检测癌基因

二、用酶进行疾病的治疗
酶作为药物可以治疗多种疾病,药用酶具有疗效显著,不良反应小的特点。其应用越来越广泛。

酶在疾病治疗方面的应用
酶    来源    用途
淀粉酶    胰、麦芽、微生物    治疗消化不良、食欲不振
蛋白酶    胰、胃、植物、微生物    治疗消化不良、食欲不振,消炎,消肿,除去坏死组织,促进创伤愈合,降低血压
脂肪酶    胰、微生物    治疗消化不良、食欲不振
纤维素酶    霉菌    治疗消化不良、食欲不振
溶菌酶    蛋清、细菌    治疗各种细菌性和病毒性疾病
尿激酶    人尿    治疗心肌梗死、结膜下出血、黄斑部出血
链激酶    链球菌    治疗血栓性静脉炎、咳痰、血肿、下出血、骨折、外伤
链道酶    链球菌    治疗炎症、血管栓塞,清洁外伤创面
青霉素酶    蜡状芽孢杆菌    治疗青霉素引起的变态反应
L-天冬酰胺酶    大肠杆菌    治疗白血病
超氧化物歧化酶    微生物、植物、动物血液、肝等    预防辐射损伤,治疗红斑狼疮、皮肌
炎、结肠炎、氧中毒
凝血酶    动物、细菌、酵母等    治疗各种出血病
胶原酶    细菌    分解胶原,消炎,化脓,脱痂,治疗溃疡
右旋糖酐酶    微生物    预防龋齿
胆碱酯酶    细菌    治疗皮肤病、支气管炎、气喘
溶纤酶    蚯蚓    溶血栓
弹性蛋白酶    胰    治疗动脉硬化,降血脂
核糖核酸酶    胰    抗感染,祛痰,治肝癌
尿酸酶    牛肾    治疗痛风
L-精氨酸酶    微生物    抗癌
L-组氨酸酶    微生物    抗癌
L-蛋氨酸酶    微生物    抗癌
谷氨酰胺酶    微生物    抗癌
α-半乳糖酶    牛、人胎盘    治疗遗传缺陷病(弗勃莱症)
核酸类酶    生物、人工改造    基因治疗,治疗病毒性疾病
降纤酶    蛇毒    溶血栓
木瓜凝乳蛋白酶    番木瓜    治疗腰椎间盘突出,肿瘤辅助治疗
抗体酶    分子修饰、诱导    与特异性抗原反应,清除各种致病性抗原

三、用酶制造各种药物
酶在药物制造方面的应用是利用酶的催化作用将前体物质转变为药物。这方面的应用日益增多,现已有不少药物包括一些贵重药物都是由酶法生产的。

酶在药物制造方面的应用
酶    主要来源    用途
青霉素酰化酶    微生物    制造半合成青霉素和头孢霉素
11-β-羟化酶    霉菌    制造氢化可的松
L-酪氨酸转氨酶    细菌    制造多巴(L-二羟苯丙氨酸)
β-酪氨酸酶    植物    制造多巴
α-甘露糖苷酶    链霉菌    制造高效链霉素
核苷磷酸化酶    微生物    生产阿拉伯糖腺嘌呤核苷(阿糖腺苷)
酰基氨基酸水解酶    微生物    生产L-氨基酸
5-磷酸二酯酶    橘青梅等微生物    生产各种核苷酸
多核苷酸磷酸化酶    微生物    生产聚肌胞,聚肌苷酸
无色杆菌蛋白酶    细菌    由猪胰岛素(Ala-30)转变为人胰岛素(Thr-30)
核糖核酸酶    微生物    生产核苷酸
蛋白酶    动物、植物、微生物    生产L-氨基酸
β-葡萄糖苷酶    黑曲霉等微生物    生产人参皂甙-Rh2

四、常用药用酶主要品种简介
1.蛋白酶
蛋白酶是一类催化蛋白质水解的酶类。蛋白酶可用于治疗多种疾病,是在临床上使用最早,用途最广的药用酶之一。常用于治疗消化不良和消炎等疾病。其品种主要有胰蛋白酶、胃蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶等。
(1)、蛋白酶可作为消化剂,用于治疗消化不良和食欲不振。 使用时往往与淀粉酶、脂肪酶等制成复合制剂,以增加疗效。例如,胰酶就是一种由胰蛋白酶、胰脂肪酶和胰淀粉酶等组成的复合酶制剂。作为消化剂使用时,蛋白酶一般制成片剂。
(2)、蛋白酶作为消炎剂,治疗各种炎症有很好的疗效。蛋白酶之所以有消炎作用,是由于它能分解一些蛋白质和多肽,使炎症部位的坏死组织溶解,增加组织的通透性,抑制浮肿,促进病灶附近组织积液的排出并抑制肉芽的形成。给药方式可以口服、局部外敷或肌肉注射等。
(3)、蛋白酶经静脉注射,可治疗高血压。这是由于蛋白酶催化运动迟缓素原及胰血管舒张素原水解,除去部分肽段,而生成运动迟缓素和胰血管舒张素,从而使血压下降。
2. α-淀粉酶
α-淀粉酶是催化淀粉水解生成糊精的一种淀粉水解酶,在食品、轻工和医药领域都有重要应用价值。在疾病治疗方面,α-淀粉酶可以治疗消化不良、食欲不振。当人体消化系统缺少淀粉酶或者在短时间内进食过量淀粉类食物时, 往往引起消化不良、食欲不振的症状,服用含有淀粉酶的制剂,就可以达到帮助消化的效果。常用的有麦芽淀粉酶、米曲霉淀粉酶等,通常淀粉酶与蛋白酶、脂肪酶组成复合制剂使用。 一般情况下淀粉酶或者复合酶制剂都是制成片剂,以口服方式给药。
3. 脂肪酶
脂肪酶是催化脂肪水解的水解酶。当消化系统内缺乏脂肪酶或者在较短时间内进食过量脂肪类物质时,从食物中摄取的脂肪类物质就无法消化或消化不完全,结果引起消化不良、食欲不振甚至腹胀、腹泻等病症。服用脂肪酶制剂具有治疗消化不良、食欲不振的功效。 常用的有胰脂肪酶、酵母脂肪酶等。通常脂肪酶与蛋白酶、淀粉酶组成复合酶制剂,以口服方式给药。
4. 溶菌酶
溶菌酶也是一种应用广泛的药用酶。具有抗菌、消炎、镇痛等作用。溶菌酶主要是从蛋清及植物和微生物中分离得到。溶菌酶作用于细菌的细胞壁,可使病原菌、腐败性细菌等溶解死亡,对抗生素有耐药性的细菌同样起溶菌作用,具有显著疗效而对人体的不良反应很小,是一种较为理想的药用酶。临床上主要用于治疗各种炎症。 溶菌酶与抗生素联合使用,可显著提高抗生素的疗效。常用于难治的感染病症的治疗。溶菌酶可以与带负电荷的病毒蛋白、脱辅机蛋白、DNA、RNA等形成复合物,所以具有抗病毒作用,常用于带状疱疹、腮腺炎、水痘、肝炎、流感等病毒性疾病的治疗。
5. 超氧化物歧化酶(SOD)
超氧化物歧化酶是一种催化超氧负离子(O2-)进行氧化还原反应,生成氧和双氧水的氧化还原酶。超氧化物歧化酶以前主要是从动物血液及大蒜、青梅等植物中提取分离得到,现已能够通过微生物发酵生产。SOD具有抗氧化、抗衰老、抗辐射作用。对红斑狼疮、皮肌炎、结肠炎、糖尿病及氧中毒等疾病具有显著疗效。SOD可以通过注射、口服、外涂等方式给药。不管用何种给药方式,SOD均未发现有任何显明的不良反应,也不会产生抗原性。
6. L-天冬酰胺酶
L-天冬酰胺酶是第一种用于治疗癌症的酶。特别是对治疗白血病有显著疗效。 L-天冬酰胺酶催化天冬酰胺水解生成L-天冬氨酸和氨。当L-天冬酰胺酶注射进入人体后,人体的正常细胞内由于有天冬酰胺合成酶,可以合成L-天冬酰胺而使蛋白质合成不受影响。而对于缺乏天冬酰胺合成酶的细胞来说,由于本身不能合成L-天冬酰胺,外来的天冬酰胺又被L-天冬酰胺酶分解掉,因此蛋白质合成受阻,从而导致癌细胞死亡。
7. 尿激酶
尿激酶是一种具有溶解血栓功能的碱性蛋白酶。主要存在于人和其他哺乳类动物尿液中,人尿中平均含量为5-6 IU/ml。可以从尿液中分离得到。 尿液中天然存在的尿激酶相对分子质量约为54000,称为高分子质量尿激酶(H-UK); 经过尿液中尿蛋白酶的作用,去除部分氨基酸残基,可以生成相对分子质量为33000低分子质量的尿激酶(L-UK)。H-UK的溶血栓能力比L-UK强。前者对纤溶酶原的Km值为后者的50%。UK可以激活纤溶酶原成为有溶解血纤维蛋白活性的纤溶酶。催化血纤维蛋白、血纤维蛋白原、凝血因子V、VII、VIII、LX等蛋白质或多肽水解,因而具有溶解血栓和抗凝血的功效。尿激酶是一种高效的血栓溶解药物。临床上用于治疗各种血栓性疾病,如心肌梗死、脑血栓、肺血栓、四肢动脉血栓、视网膜血管闭塞、风湿性关节炎等。
8. 纳豆激酶
纳豆激酶是从日本的传统食品纳豆中分离得到的一种蛋白酶。 是由纳豆生产过程中所使用的纳豆杆菌(属于枯草杆菌)生成的。也可以通过纳豆杆菌发酵生产。纳豆激酶可以催化血纤维蛋白水解,同时可以激活纤溶酶原成为纤溶酶,所以具有显著的溶解血栓的功效。
9. 凝血酶
凝血酶是一种催化血纤维蛋白原水解,生成不溶性的血纤维蛋白,从而促进血液凝固的蛋白酶。可以从人或者动物血液中提取分离得到,也可以从蛇毒中分离得到,从蛇毒中获得的凝血酶称为蛇毒凝血酶。凝血酶通常采用牛血、猪血生产。凝血酶可以用于各种出血性疾病的治疗。
10.组织纤溶酶原激活剂
纤溶酶原激活剂是一种丝氨酸蛋白酶。它可以催化纤溶酶原水解,生成具有溶纤活性的纤溶酶,在纤溶系统中有重要作用。 组织纤维酶原激活剂激活纤溶酶原,形成纤溶酶,进而溶解血纤维蛋白。纤溶酶不仅具有很强的溶纤功效,而且具有很高的专一性,只对纤维蛋白有亲和性,而对纤维蛋白原的的亲和力很低,所以引起全身纤溶性出血的可能性很小。尤其是tPA基因产物,不存在抗原性问题,是一种较为理想的溶纤药物。在治疗心肌梗死、脑血栓等方面疗效显著。
11.乳糖酶
乳糖酶是一种催化乳糖水解生成葡萄糖和β-半乳糖的水解酶。通常人体小肠内有一些乳糖酶,用于乳糖的消化吸收,但是其含量随种族、年龄和生活习惯的不同而有所差别。有些人群,特别是部分婴幼儿,由于遗传上的原因缺乏乳糖酶,不能消化乳中的乳糖,致使饮奶后出现腹胀、腹泻等症状。服用乳糖酶或者在乳中添加乳糖酶可以消除或者减轻乳糖引起的腹胀、腹泻等症状。
12.核酸类酶
核酸类酶是一类具有生物催化功能的核糖核酸(RNA)分子。它可以催化本身RNA的剪切或剪接作用,还可以催化其他RNA、DNA、多糖、酯类等分子进行反应。核酸类酶具有抑制人体细胞某些不良基因和某些病毒基因的复制和表达等功能。据报道,一种发夹型核酸类酶,可以使艾滋病毒(HIV)在受感染细胞中的复制率降低90%,在牛血清病毒(BLV)感染的蝙蝠肺细胞中也观察到了核酸类酶抑制病毒复制的结果。这些结果表明,适宜的核酸类酶或人工改造的核酸类酶可以阻断某些不良基因的表达,从而用于基因治疗或进行艾滋病等病毒性疾病的治疗。
13.青霉素酰化酶
青霉素和头孢霉素同属β-内酰胺抗生素,被认为是最有发展前途的抗生素。该类抗生素可以通过青霉素酰化酶作用,改变其侧链集团而获得具有新的抗菌特性及有抗β-内酰胺酶能力的新型抗生素。工业上已用固定化酶生产。
青霉素酰化酶是在半合成抗生素的生产上起重要作用的酶,它可催化青霉素或头孢霉素水解生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)或7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)。又可催化酰基化反应,由6-APA合成新型青霉素或由7-ACA合成新型头孢霉素。
天然发酵生成的青霉素有两种,一种为青霉素G,另一种为青霉素V。通过青霉素酰化酶的作用,可以半合成得到氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、羧苄青霉素、磺苄青霉素、氨基环烷青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素等。
14. β-酪氨酸酶制造多巴
β-酪氨酸酶可催化L-β-酪氨酸氧化,生成二羟苯丙氨酸(DOPA,多巴)。该酶也可以催化邻苯二酚与丙酮酸和氨反应,生成多巴。多巴是治疗帕金森综合征的一种重要药物。所谓帕金森综合症是1817年英国医师所描述的一种大脑中枢神经系统发生病变的老年性疾病。其主要症状为手指颤抖、肌肉僵直、行动不便。病因是由于遗传原因或人体代谢失调,不能由酪氨酸生成多巴或多巴胺(一种神经递质)所致。β-酪氨酸酶在pH3.5-6.0,温度为30-550C的条件下,可催化酪氨酸氧化生成多巴。β-酪氨酸酶目前已经制成固定化酶在使用。
15.核苷磷酸化酶制造阿糖腺苷
核苷中的核糖被阿拉伯糖取代可以形成阿糖苷。阿糖苷具有抗癌和抗病毒的作用,是令人注目的药物,其中阿糖腺苷疗效显著。阿糖腺苷(腺嘌呤阿拉伯糖苷)可由核苷磷酸化酶催化阿糖尿苷(尿嘧啶阿拉伯糖苷)转化而成。而阿糖尿苷(阿拉伯糖尿嘧啶核苷)可以通过化学方法转化而成。
16.无色杆菌蛋白酶制造人胰岛素
无色杆菌蛋白酶可以特异性的催化胰岛素B链羟基末端(第30位)上的氨基酸置换反应,由猪胰岛素(Ala-30)转变为人胰岛素(Thr-30),以增加疗效。人胰岛素与猪胰岛素只有在B链第30位的氨基酸不同。在无色杆菌蛋白酶的作用下,首先将猪胰岛素第30位的丙氨基酸(Ala-30)水解除去,生成去丙氨基酸-B30的猪胰岛素,再在同一酶的作用下使之与苏氨酸丁酯偶联。然后用三氟乙酸(TFA)和苯甲醚除去丁醇,即得到人胰岛素。
17. 多核苷酸磷酸化酶生产聚肌胞
多核苷酸磷酸化酶又称为多核苷酸核苷酰转移酶,它催化多核苷酸与核苷二磷酸反应,释放出磷酸,同时生成多一个核苷酸残基的多核苷酸。 该酶可以催化肌苷酸聚合生成聚肌苷酸(poly 1),也可以催化胞苷酸聚合生成聚胞苷酸(poly C),还可以催化肌苷酸和胞苷酸混合聚合生成混聚物聚肌胞(poly IC)等。聚肌胞在体内具有高效诱导干扰素(INF)生成的功能,具有广谱的抗病毒、抑制肿瘤 癌细胞生长、增强机体免疫力等功效。多核苷酸磷酸化酶已经制成固定化酶使用。
18. β-D- 葡萄糖苷酶制造抗肿瘤人参皂甙
β-D- 葡萄糖苷酶是一种水解非还原端β-D- 葡萄糖残基,释放出β-D- 葡萄糖的水解酶。人参皂甙是人参的主要功效成分,含量约4%。人参皂甙属于三萜类皂甙,根据其皂甙元和侧链基团以及所含糖基的不同,可以分多钟。不同类型的人参皂甙的结构和功效有所不同。其中人参皂甙Rh1 和Rh2 能够抑制癌细胞生长和繁殖,具有抗肿瘤功效。尤其人参皂甙Rh2的抗肿瘤功效最为显著。然而其在天然人参中的含量很低,仅占人参中总皂甙含量的1/10万。
人参皂甙Rh2 属于人参二醇皂甙,与其他人参二醇皂甙的差别在于糖基的不同,如果将糖基改变,就可能从其他人参二醇皂甙制造得到所需的人参皂甙Rh2。首先,将人参二醇皂甙经过酸水解,去除它们在C-20位置上的糖链,就可以获得人参皂甙-Rg3.人参皂甙-Rg3在β-D- 葡萄糖苷酶的催化作用下,水解去除C-3位置上糖链的末端葡萄糖残基,就可以获得所需的人参皂甙-Rh2。
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