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邢新会教授/张翀副教授团队致力于肝素工业用酶的产业化

   日期:2018-05-28     来源:中国科技网    评论:0    
核心提示:近年来我国酶制剂工业保持了持续较快增长的态势,年产量目前已达120万吨,年增长率保持在10%左右。对此,中国科技网记者采访了清华大学化工系助理研究员苏楠博士,他表示,自己所在的清华大学化工系邢新会教授/张翀副教授团队一直致力于解决清洁酶的产业化难题。
 

苏楠

 

【人物档案】苏楠,中国农业大学博士,清华大学化工系助理研究员,曾获中国食品产业产学研创新发展优秀科研成果二等奖,参与国家重点研发计划“主要农作物诱变育种”等重大项目,现任北京碧澄生物科技有限公司CEO。

 

据《中国生物工业投资分析报告2016》显示,近年来我国酶制剂工业保持了持续较快增长的态势,年产量目前已达120万吨,年增长率保持在10%左右。对此,中国科技网记者采访了清华大学化工系助理研究员苏楠博士,他表示,自己所在的清华大学化工系邢新会教授/张翀副教授团队一直致力于解决清洁酶的产业化难题。

据苏楠博士介绍,清华大学化工系邢新会课题组长期致力于工业酶制剂的研究与开发工作,从2002年开始进入肝素、硫酸软骨素行业领域,力图通过清洁酶生产技术解决上述产业产业难题。在国家自然科学基金重点项目的支持下,系统进行了融合连接肽设计及其在工业酶生产中应用的基础理论研究,取得了大量原创性成果。在肝素行业领域,构建了高活性、高稳定性的重组肝素酶、重组硫酸软骨素酶等产业用酶;建立了完整、清洁高效、具有自主知识产权的肝素生产工艺;基于酶法工艺开发了高纯度肝素、低分子肝素等高附加值产品。

高活性、高稳定性肝素工业用酶

利用具有自主知识产权的融合酶设计技术,成功构建了重组肝素酶I/II/III 的高效、可溶、稳定的表达系统,形成了工业级、检测级两个级别 6 个品种的工业酶产品,活性、稳定性等指标相比于目前主要的进口试剂具有明显优势。通过和中国食品药品质量检定研究院的长期合作研究,目前该系列肝素酶已经被认定为中国肝素行业标准检测用酶并收录于2015 版中国药典。在此基础上,团队研发了一系列肝素结构快速检测试剂盒,大幅度提高检测准确性及检测效率的同时显著降低操作难度和检测成本,受到了国内主要肝素企业、科研机构的广泛关注。此外,团队成功将重组肝素酶I推广到临床体外检测领域,开发了完整系统的血液检测试剂配方,现有产品已经得到国内医疗器械企业的认可,开发出基于液体酶的肝素酶检测杯且检测效果可以全面替代进口试剂,并帮助该企业获得了中国医疗器械注册证。

酶法清洁生产肝素/类肝素工艺

硫酸皮肤素与硫酸软骨素是肝素产品中最主要的伴生杂质,由于两者结构与肝素相似,分离困难、成本高。团队利用硫酸软骨素酶 AC、B 选择性的酶解硫酸软骨素、硫酸皮肤素特性,将原料中的硫酸皮肤素、硫酸皮肤素彻底降解,结合下游的分离纯化工艺,成功实现了肝素的精制和纯化,产品可达到精品、高纯两种不同级别肝素的要求。该方法具有硫酸软骨素、硫酸皮肤素去除率高、成本低、操作简单、 绿色环保等优点。同时,利用硫酸软骨素酶的底物降解特异性的特点,还能够实现硫酸软骨素、硫酸皮肤素的可控降解,根据不同需求灵活控制其在肝素主产物中的含量,制备多种类肝素产品。此外,针对肝素传统生产工艺中产生大量难以处理的尾料,通过硫酸软骨素酶降解的方法变废为宝,将尾料加工成具有较高附加值的肝素产品。 借助上述产品及工艺,本团队已经与国内几家主要的肝素相关企业建立了稳定和合作关系,成功将该系列产品/技术应用于我国肝素/类肝素生产领域。

酶法生产低分子肝素

利用三种肝素酶各自的底物作用位点特异性,通过不同重组肝素酶之间的配伍组合及可控降解,团队成功实现了酶法生产低分子肝素,建立了基于酶解特性参数在线监控生产过程的技术,保证肝素产品的质量及纯度。由于不同分子量的肝素具有不同的作用效果,本技术可以实现对肝素的可控降解,获得不同分子量分布的低分子肝素产品,针对不同的需求开发自己的产品线,并且已经建立起成熟的中试规模生产设备及工艺。该工艺得到国外顶尖研究机构德国EMBL、意大利 Ronzoni 研究中心、以色列艾瑞尔大学、美国SPL公司等的高度关注,其相关专利技术认证及国际市场化推广正在进行当中。

肝素、硫酸软骨素分析检测平台

粘多糖新产品研发和质量控制的核心在于分析检测,团队经多年 努力建立具备完善的肝素、硫酸软骨素产品检测平台,并可提供对外技术服务。可实现的检测项目包括肝素、硫酸软骨素、皮肤素组成成分、分子量、糖链结构、动物模型及效果评价等。团队自主设计、建造的基于重组肝素酶组合裂解肝素生产低分子肝素的重视级别的生产工艺及生产设备,一次可以处理500-1000g的肝素原料,经过具有自主知识产权的组合酶解方法,可以在温和(非高温高压、非强酸强碱条件等)条件下高效制备低分肝素产品。经过分析发现,本工艺及设备生产的低分子肝素产品在组成、结构上能够达到目前欧洲、美国药典对于各类低分子肝素产品的质量要求,大大提高生产效率的同时显著降低生产成本于操作复杂性,是低分子肝素生产领域的革命性技术。

清洁酶应用广泛

苏楠博士指出,他们所在团队研发的肝素酶系列产品在凝血体外诊断领域具有广泛的应用:a. 基于高活性、高稳定性的重组肝素酶I,配合血栓弹力图仪系统研究了酶添加量、降解程度与血液凝固时间的关系,获得了完整的血液本底肝素降解谱图;b. 与目前主流的进口血液检测试剂Haemoscope肝素酶杯相比,团队的重组肝素酶检测杯试剂添加量更少,降解效果完全一致同时灌装工艺更简单,可以大幅度降低该领域检测耗材的成本,全面突破目前该领域肝素酶杯严重依赖进口的格局;c. 通过系统的研究,开发了完整系统的血液检测试剂配方,根据不同需求,有能力满足不同剂型要求的肝素酶杯的制备工艺。d. 现有产品已经得到国内医疗器械企业的认可,开发出基于液体酶的肝素酶检测杯且检测效果可以全面替代进口试剂,并帮助该企业获得了中国医疗器械注册证。“该类产品目前已经通过北京碧澄生物科技有限公司与国内多家主要的医疗器械生产企业建立了长期的合作关系,将进一步推动重组多糖裂解酶在凝血检测领域的应用。”苏楠博士最后说。

 
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